1961年、アメリカのニューヨーク生まれ。裕福なユダヤ人の家系に生まれる。パーソンズ卒業後、ペリー エリス、ジェフリー バンクス、カルバン クラインのもとでキャリアを積む。

88年、ソーホーにアトリエをオープン。89年、CFDAのペリー エリス賞を受賞。90年、ファッション・フットウェア協会のベスト・デザイナー賞を受賞。91年、ウールマーク賞を受賞。

94年、ファッション業界をテーマにしたドキュメンタリー映画「アンジップト」が公開。アイザック ミズラヒのコレクションを準備するその姿を半年間にわたって追ったもので、サンダンス映画祭で観客賞を受賞した。また同年、シャネルの出資を受けてセカンドライン「アイザック」を発表。

クレア マッカーデル、ジェフリー ビーンなどからインスピレーションを受けたデザインは、アイデアとクリエイティブで高い評価を受けた。しかし一方で、デザイン性が強く、実用性に欠け、一般人にとっては「着れない服」といったデザインから、経営危機に陥る。

98年、財政的な問題でブランドをクローズ。

ブランドは、財政難で一旦クローズするがエネルギッシュな性格で、マルチなタレントとしての才能を発揮。TVのコメンテーターやレポーターとしても活躍した。2006年のゴールデングローブ賞のレッドカーペットにて、女優のスカーレット・ヨハンソンにインタヴューしている際、胸を触った映像は、TVあるいはYoutubeなどを通して世界中に配信された。(この時、テレビの司会者は、彼はゲイだから問題ない、と必死に釈明した。)

その他、数年間、ターゲット(Target)とのコラボレーションラインをシーズンごとに発表したり、ブロードウェイなどの衣装も手がけるなど、さまざまな活動をしている。

2003年、バーグドルフグッドマンでクチュールを展開。

2008年、リズ クレイボーンのクリエイティブ・ディレクターに就任。アイザック ミズラヒはレディースのデザイン全般を統括し、ウェア、アクセサリー、ライセンス商品の管理などを行う。